自19年Nature首先有关报道乳过酸绘制，乳酸该“新陈代谢有害垃圾”一跃成了“宝箱小大分子”，其功“几年窗下没有人问，一声令下出道天下论坛知”。殊不止，对于三羧酸反复的（TCA）中心乙酰乙酸的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有类似的境况，从一会始于的“另作我用”，到当初知道其极为重要的怪物学功用，独特是在免役监测探讨各个领域。近日，写手带你去我们一起掌握一下吧衣康酸的“上辈子”与“此生”。

01、衣康酸的出现与快速发展

衣康酸的出现都可以起源于到19时代3080年代（图1）。开开端大部分是 其中一种比较重要的有机会人工和精细化工生产制造材质被了解世界。1840年，谈起德国经济学家Gustav Crasso验证了衣康酸是顺乌头酸热分解的反馈的乙酰乙酸，基本原则新排顺顺乌头酸（aconitate）的英文本母英文字次序，将该乙酰乙酸名称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的进步经历英文了从一开始的化工业app到已经概念其菌物学职能的的变化。知道近二二十几年里，科学学者们才会发现衣康酸留存于喂奶昆虫巨噬内部内，同时是种具有着决定性免役性调节职能的分泌货物。2016年，Michelucci等表明了喂奶昆虫中衣康酸的菌物自动合成路线。自那已后，多深入分析着重指出了衣康酸在免役性反应迟钝、分泌和宫颈炎症相互之间关键点核心点的决定性做用，深入分析热量持续性上升的（图2）。

图1：衣康酸(ITA)理论研究精力表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应绘制文献资料计算

02、衣康酸在的不同慢性病论述中的适用

算作TCA反复中的中间商排泄物，衣康酸可以调节排泄、免疫力性抗体和发炎范围内的之间角色，为诊疗免疫力性抗体发炎内分泌病症状出示了替换诊疗战略。Lampropoulou醉鬼首个介绍信静脉血管输注DMI可变少小鼠血管痉挛时间的心梗面積，以至发过了数篇论文题目，消息了在各个发炎内分泌病症状的动植物型号中享有ITA或其耐腐蚀修饰语繁衍物的诊疗益处，以及抗虫毒和细茵传染，以消除斑秃、高血糖、化学纤维化、灵魂移值、I/R问题、过于肥胖症、骨关节软骨炎、面神经退行内分泌病症状、败血症、恶性癌肿等(表1-2)。某些论述方案表示了系统设计ITA的纠正在不同的病症状历史背景下缓减发炎和有关方面的问题的密切有潜力。前者，近来的论述方案说明，在小鼠型号中，IRG1什么是基因的短缺较低了癌肿出现并增加了免疫力性抗体诊疗的功用。一如既往，某些发觉为在临床药理大环境中探求涉及ITA走势的诊疗战略出示了让人觉得信任的的理论理论知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸基本诞生物在各种问题仿真模型中的参与到策略

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸以至于在癌病中的角色

03、衣康酸的生物制品组成与分解

衣康酸是TCA反复系统的当中有机物，由抗体肿瘤血细胞系统对答人类基因1（IRG1）项目编码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧有。喂乳猎物神经组织，还有是骨髓神经组织，有ITA对于抗体肿瘤血细胞系统症状的有个部分，并合理利用它来调整细菌感染。在有ITA的神经组织中，ITA拆分新陈血细胞代谢转化可顺利通过四步症状实行：首选ITA转化成为衣康酰辅酶a，但是衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，第三檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，不同由琥铂酰辅酶a化解酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称做檸檬酰辅酶a裂解酶）离子液体。或许甲苯酸是可以进行所有新陈血细胞代谢转化方法，还有TCA反复系统(图3)，但尚不清除ITA拆分新陈血细胞代谢转化什么情况下益于细菌感染时间抗体肿瘤血细胞系统神经组织的能量场和怪物化解使用需求。

图3：衣康酸的细胞代谢简答类似于物和衍生产品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在构造类型的上，衣康酸就是种包含的α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在构造类型的一样于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等其他消化吸收物，为其市场竞争性抑止糖消化吸收过程中 中最为关键的酶给出构造类型的依据，进而参与到神经细胞消化吸收重代码。衣康酸的酯化研究物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，经常使用在身体和人体虚拟其生物工程学作用，是因为二者兼备高的膜进行透水性，且与衣康酸生物工程学学功效似的，4-OI可在胞内有效的转化为衣康酸，这为衣康酸的医药业新产品开发给出了更好地也许 ，也为根据衣康酸的新的治疗方法指明的方向了的方向。

04、衣康酸的效果靶点和效果机能

与绝大部分数某些前面分解产海洋生物各种不一，ITA不操作与能量场分解会产生或海洋生物合成图片相关联的分解会产生路线，这是因为它会主耍孤立于前面分解会产生引领其能力。去20年的理论研究找到，喂母乳哺乳动物体人体细胞中会产生的ITA对于那种卫星数据信息分子式，利用紧密联系和不良表现各种不一靶血清的能力来调准免疫力力不良表现(图4)。① ITA仰制分解会产生酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，会导致琥铂酸掌握，增加体人体细胞分解会产生。② ITA及衍海洋生物吸引共价血清质烷基化。KEAP1 E3泛素进行连接酶的烷基化仰制KEAP1介导的NRF2光降解并激发NRF2介导的空气氧化应激性不良表现。③ ITA仰制TET DNA双加氧酶，利于DNA甲基化，调准基因组呈现。④排出型ITA对于G血清偶联多巴胺受体(GPCR)血清OXGR1的清凉剂，利于Ca2+卫星数据信息信号通路。熟知 ITA紧密联系对他们血清质的调准，不止对ITA在免疫力力调准中的能力，但是对其不确定的控制利用有着核心重大意义。

图4：衣康酸的使用靶点和使用缘由

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔减伤发生反应（Michael addition reaction）烷基化体现有关于核胆固醇的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA十分并衍生物的效应靶点和效应制度化

05、著名资料分享赚钱

期刊论文一

日语题目：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文翻译题头：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探索相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

期刊论文二

日语名称：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文翻译主题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

论述知识：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

参考文献三

日文版头：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕名称：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

分析玩法：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸都是直被看来是至关更重要的化工新材料产品设备，近以来来钻研印证衣康酸可在蒲乳期生物体內聚合，是三羧酸再循环的至关更重要发展物，有着免疫性细胞调节管控活力性的内源细胞新陈代谢物小分子组成部分，导致备受瞩目重视。衣康酸不是饱满点二元酸，内含的不饱满点双键、羧基和羟基为其有了好动生物学概念，组成部分中的亲电性α,β-不饱满点羧酸组成部分对核核苷酸上的活力性半胱氨酸残基实施烷基化装饰（迈克尔加持表现），一项英译后装饰被统称“衣康酸装饰（itaconation）”，于是应响核核苷酸作用，调节管控免疫性细胞初次应答和细胞新陈代谢有效途径，为许多种的疾病药剂创新带来了新难点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学坚决定量分析靶点治疗消化吸收转化组(QMT1000)和势能消化吸收转化靶点治疗消化吸收转化组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法相对定量分析检查测量。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用装饰组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考价值文献

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145